北京中西医肾脏疑难病会诊中心 1周前

会诊中心血液透析室

编者按：为了对血液净化领域国际最新研究进展进行深入了解，提高我国的血液净化水平，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肾内科邬步云、毛慧娟团队对2020年血液净化领域的主要进展进行摘选并做简评。2020年血液净化领域主要进展包括COVID-19肺炎并发严重急性肾损伤（AKI）需要肾脏替代治疗（KRT）的流行病学和血液净化治疗；AKI治疗领域中连续性肾脏替代治疗（CKRT）的起始时机、最佳净超滤率和枸橼酸抗凝；血浆置换治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎；药物涂层球囊治疗动静脉内瘘狭窄和动静脉内瘘建立中的区域麻醉等方面。这些方面的进展将有可能改进血液净化的临床实践。研究论文《2020年血液净化领域临床研究进展》发表在《中华肾病研究电子杂志》，经授权原文转载如下，推荐给广大医务人员学习。
 
 

2020年血液净化领域临床研究进展

 

【摘要】 本文对2020年血液净化领域临床研究的进展作摘选及简评。主要进展包括COVID-19肺炎并发严重急性肾损伤的血液净化治疗、连续性肾脏替代治疗的起始时机和最佳净超滤率、枸橼酸抗凝对预后的影响、血浆分离疗法治疗ANCA相关血管炎、药物涂层球囊治疗动静脉内瘘狭窄和动静脉内瘘建立中的区域麻醉方面。这些方面的进展将有可能改进血液净化的临床实践。

【关键词】血液净化；临床研究；急性肾损伤；枸橼酸抗凝；血管通路

血液净化是肾脏病学的重要组成部分，对血液净化领域国际最新研究进展的深入了解有助于提高我国的血液净化水平。因此，本文将2020年血液净化领域临床研究的主要进展进行摘选并简评。主要进展包括COVID-19肺炎并发严重急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）需要肾脏替代治疗（kidneyreplacementtherapy, KRT）的流行病学和血液净化治疗；AKI治疗领域中连续性肾脏替代治疗（continuous kidney replacement therapy, CKRT）的起始时机、最佳净超滤率和枸橼酸抗凝；血浆分离领域中血浆置换治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关血管炎；血管通路领域中药物涂层球囊治疗动静脉内瘘狭窄和动静脉内瘘建立中的区域麻醉等方面。因篇幅所限，本进展中血液净化领域仅限于各种血液净化疗法和血管通路；维持性血液透析患者急慢性并发症的诊疗进展不包括在内。

一、COVID-19并发重症AKI

1.  COVID-19患者AKI-KRT的流行病学:2020年新冠疫情肆虐全球，2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)成为医学研究的焦点。重症或危重症COVID-19患者常合并AKI，美国STOP-COVID调查组在JASN杂志撰文报告此类患者需接受肾脏替代治疗（KRT）的危险因素和预后 ［1］。这项研究共纳入美国3099例入住重症监护病房的患者，其中20.6%的患者在入住监护病房 14 d内需要接受KRT（AKI-KRT）。发生AKI-KRT的危险因素包括合并慢性肾脏病、男性、非白种人群、高血压、糖尿病、高体重指数、高D-二聚体（>2.5 mg/L）和入监护病房时更严重的低氧血症。AKI-KRT患者住院死亡率63.3%，28d死亡率为54.9%。患者28 d死亡危险因素为高龄、严重少尿、入住医院监护病房床位较少或本地区COVID-19密度更高。出院的患者中，33.8%出院时为透析依赖；18.1%患者在ICU入院后第60天仍为透析依赖。这项研究揭示了危重症COVID-19患者AKI-KRT的高发生率、高死亡率和存活患者高透析依赖率。
2.   COVID-19患者血液净化治疗:ADQI工作组在Nat Rev Nephrol撰文综述COVID-19相关AKI的治疗［2］。其中关于KRT的推荐强调应该基于KDIGO指南和当地实际资源来实施治疗。另外，由于COVID-19会诱发高凝状态，如果使用CKRT建议采用CVVHD或CVVHDF模式和加强抗凝来减少管路凝血风险。笔者的经验是系统抗凝（如肝素或阿加曲班）联合局部枸橼酸抗凝的滤器寿命表现最好，必要时可采用这种抗凝方案，国际上已有学者报道这种抗凝方案的抗凝优势［3］。
ADQI工作组的AKI共识指出：在使用体外血液净化技术（包括血浆置换、血液灌流、内毒素吸附等）治疗COVID-19患者方面，目前尚无确切证据进行推荐。理论上体外血液净化有一定的治疗价值，如血液灌流可以清除炎症介质、损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）、病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）和SARS-COV-2病毒颗粒，血浆置换可以清除炎症介质和高凝相关蛋白，使用AN69膜或聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylic, PMMA）膜的CKRT可以吸附目标致病分子等。我国也在2020年初发表血液净化技术治疗重症COVID-19的相关专家建议［4-5］，但血液净化在COVID-19中的实际应用价值需要高质量的研究来明确。

二、AKI的KRT领域

1.   AKI患者的KRT时机:AKI患者KRT时机对于KRT的质量控制十分重要，过早启动KRT可增加患者接受不必要的KRT和医疗费用，过晚启动可能增加患者死亡风险。在继ELAIN研究、AKIKI研究和IDEAL-ICU研究后，今年START-AKI研究结果在NEJM上发表。START-AKI研究［6］是一项多国、随机、开放、对照试验，目的是比较早期启动与标准启动KRT对危重AKI患者预后的影响。

这项研究纳入人群包括KDIGO定义的AKI 2~3期的成年患者，排除了有急诊透析指征、少见原因导致的AKI、主管医师认为需要接受紧急透析或明确不需透析的患者。早期启动定义为符合研究入组标准12h内启动KRT；标准启动定义为具有以下条件之一时启动：发展到血钾超过6.0 mmol/L、pH<7.2或血清碳酸氢根<12.0 mmol/L、存在容量负荷过重且氧合指数<200、随机后严重AKI持续超过72 h。最终有2 927例被纳入改良意向治疗分析，其中早期启动组96.8%的患者和标准启动组61.8%的患者接受了肾脏替代治疗。90 d死亡率两组无统计学差异（43.9% vs 43.7%；RR=1.00；95%CI：0.93~1.09；P=0.92）。但在90 d生存患者中，早期启动组透析依赖率更高（10.4% vs 6.0%），且不良事件率更高（23.0% vs 16.5%）。因此在危重AKI患者中，早期启动KRT相比标准启动KRT并未降低患者90 d内死亡的风险。 

结合START-AKI研究和KRT启动时机的随机对照研究的个体Meta分析结果［7］，AKI患者的KRT时机目前偏向推迟启动KRT联合密切监测这一策略。另外，虽然START-AKI研究纳入了965例手术相关的AKI的患者（ELAIN研究为231例），且亚组分析提示外科患者并不会因为早期启动受益；但是心脏手术相关AKI的KRT还具有心功能支持作用，其时机尚需要进一步研究。START-AKI研究中标准启动组有38%的患者未接受透析治疗，这提示我们当前没有有效的工具来预测严重AKI患者中哪些需要（或不需要）KRT治疗。一种潜在可行的方法是对肾脏的需求和实际肾脏功能的差距进行个体化的量化。当然，有时KRT不仅仅是支持（或病理生理）治疗，在严重AKI合并药物/毒素中毒等患者中也是病因治疗，此类患者仍建议早期启动KRT。

2.   CKRT的最佳净超滤率范围:容量超负荷近来为重症医学研究的热点问题，它通常指液体正平衡伴一定程度的肺水肿或外周水肿，常以体重的百分比表示。容量超负荷可导致多脏器水肿，损害脏器（包括肾脏）的功能，增加死亡风险。KRT是治疗容量超负荷的主要手段之一，但是KRT的净超滤如何设置目前尚不完全清楚。

Murugan等［8］近期在NatRevNephrol上结合他们近期的调查和原始研究，综述了近期KRT净超滤率的主要进展。净超滤率是CKRT机器的废液速度减去透析液和置换液速度，并用体重校正，单位为ml/（kg·h）。通过3项原始研究和净超滤率对预后的中介分析［9-10］，作者提出净超滤率在1.01~1.75 ml/（kg·h）可能直接与较低的死亡风险相关。较低的超滤速度下容量控制可能不理想，患者仍处于容量超负荷状态；较高的超滤速度可能导致低血压和脏器低灌注。这些均可能导致患者死亡风险增高。需要注意的是，支持净超滤率>1.75 ml/（kg·h）及<1.01ml/（kg·h）增加死亡风险的文献较少，且均为重症研究人员所发表的研究，未来需要更多的研究来证实最佳超滤率区间范围。另外，净超滤速度主要取决于患者当时容量、每日的液体入量、血流动力学和对超滤的耐受性。不同患者随着病情演变，KRT的净超滤速度可能是个体化和动态化的。最佳的超滤速度区间不一定固定存在，或者变异性较大，但值得进一步研究求证。
3.   CKRT中枸橼酸抗凝对预后的影响:全身肝素抗凝和局部枸橼酸抗凝是临床实践中两种主要的抗凝策略。全身肝素抗凝过去被认为是CKRT抗凝的首选，但容易并发肝素诱导的血小板减少症和增加出血风险。早期临床研究显示局部枸橼酸抗凝能减少出血风险和输血需求，因此2012年KDIGO的AKI指南推荐局部枸橼酸作为抗凝治疗的首选，但其对患者预后的影响尚不明确。

RICH试验［11］是一项大规模、多中心、随机对照研究，比较枸橼酸抗凝相比肝素抗凝对患者预后的影响。这项试验纳入了596例危重症AKI患者，中位接受CKRT治疗时间9 d。研究结果显示枸橼酸抗凝组相比肝素抗凝组显著延长滤器使用中位时间（44.9 hvs33.3 h；P<0.001），减少出血风险（5.1%vs16.9%；P<0.001），但未显著降低90 d死亡率（51.2% vs 53.6%；P=0.38）。令人意外的是枸橼酸抗凝组相比肝素抗凝组新发感染相对风险增加71%（68.0% vs 55.4%；P=0.002）。进一步的分析显示枸橼酸抗凝组从CKRT开始到出现新发感染的中位时间也明显缩短（4 d vs 6 d；P=0.001）。其中革兰阳性菌和多重耐药菌感染风险增加有统计学差异，而革兰阴性菌和真菌感染风险也有增加的趋势。因此，与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝能显著延长滤器寿命、减少出血风险。但RICH试验因为样本量不足，不具有足够的检验效能来验证枸橼酸抗凝能减少死亡风险。

在国外ICU的实践中，初步来看枸橼酸相比肝素抗凝减少死亡风险的幅度较小（这项研究为-2.4%），若需要证实枸橼酸抗凝对患者预后的影响，需要更大样本量的RCT研究。另外，传统观点认为枸橼酸抗凝能改善透析膜的生物相容性、减轻患者炎症反应，但这一大型的RCT研究却得到枸橼酸抗凝可增加患者新发感染风险的这一非常规的结果。推测该结果可能与患者采血次数增多、营养素丢失等相关。未来需要从这些角度进行深入的研究。

三、血浆分离领域
ANCA相关血管炎是一类罕见的导致肾功能快速丧失的自身免疫疾病，其中抗中性粒细胞胞浆抗体在疾病发展中起着重要作用。由于自身抗体体内半衰期长，血浆置换可快速降低血浆中自身抗体浓度，可能帮助肾功能恢复。在免疫抑制剂基础上使用血浆置换是否改善预后目前尚不明确。

PEXIVAS试验［12］是目前样本量最大的ANCA相关血管炎的随机对照试验，旨在分析血浆置换和糖皮质激素减量方案相比对照组能否改善患者预后。这项研究共纳入严重ANCA相关性血管炎［定义为eGFR<50 ml/（min·1.73 m2）或肺出血］患者704例，中位随访时间2.9 年。采用2×2析因分析，按是否进行血浆置换、是否接受标准剂量糖皮质激素或减量糖皮质激素治疗随机分为4组。最后血浆置换组的352 例患者中有100例（28.4%）发生全因死亡或终末期肾病（ESKD），风险与对照组相当（28.4% vs 31.0%；P=0.27）。糖皮质激素减量组发生全因死亡或ESKD风险不高于标准剂量组（27.9% vs 25.5%），但1 年内严重感染的发生率显著低于标准剂量组31%。因此，对于严重ANCA相关血管炎患者，血浆置换并不能降低死亡或ESKD的发生率，糖皮质激素减量治疗亦不劣于标准剂量激素方案。

对于PEXIVAS试验需要注意的是：（1）该试验中的患者缺乏肾活检数据，因此疾病的慢性化程度不确定；（2）严重肺泡出血患者（脉氧低于85%或者需要机械通气）仅占9%，这部分人群最有可能被推荐做血浆置换；（3）1 年单独的肾脏预后（ESKD）并未明确指出。这个试验研究的主要意义在于显示激素冲击后快速减量并不影响疗效但显著降低不良反应。但由于纳入人群的局限性，对血浆置换治疗ANCA相关血管炎的临床实践可能影响并没有想象的大。对于慢性化病变程度较高患者，常规并不推荐做血浆置换。但在严重急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）且慢性化病变不严重、ANCA滴度显著增高且快速进展、急性进展合并透析患者、严重肺泡出血、ANCA和抗GBM双阳性患者仍然需考虑血浆置换［13］。

四、血管通路领域

1.   紫杉醇涂层球囊扩张治疗动静脉内瘘狭窄:动静脉内瘘（arteriovenous fistula，AVF）是维持性血液透析患者的生命线。AVF狭窄是常见并发症，球囊扩张是一线治疗方式，但是6个月后再干预率仍高达50%左右。相比传统球囊，使用药物涂层球囊扩张是否改善AVF的预后尚不清楚。

IN.PACT研究［14］是一项前瞻性、单盲、随机对照试验，旨在明确药物涂层球囊扩张是否改善AVF的短期预后。这项研究纳入了330 例AVF有新的或再狭窄病变的患者，随机分配至接受紫杉醇涂层球囊（170 例）或标准球囊的治疗（160例）。紫杉醇涂层球囊组病变部位6个月的初级通畅率（无血栓且不需要血管介入治疗）相比对照组显著更高(82.2% vs 59.5%、差值22.7%；P<0.001)。在安全终点上使用紫杉醇涂层球囊也不劣于标准球囊（4.2%vs4.4%；非劣效性P=0.002）。因此使用紫杉醇涂层球囊对AVF狭窄进行血管成形术有效性优于标准球囊血管成形术，并且安全性尚可。这项研究患者1年死亡率约9.5%，低于常规维持性血液透析患者的死亡风险（约15%~20%），这提示因为内瘘狭窄扩张而避免透析导管置管可能使患者获益。

本研究主要缺陷为药物涂层球囊相对标准球囊的外观差异可能给双盲试验带来偏差，其次，两组间球囊扩张次数和最大扩张压力不一致。另外，本研究只是一个短期AVF干预结果，仍需要进一步延长评估时间，并对药物涂层球囊治疗中央静脉阻塞、支架内再狭窄或动静脉移植物狭窄的安全性和有效性进行评估。最后，在大规模应用到临床前，还需要对其长期预后和药物经济学进行评价［15］。

2.   动静脉内瘘建立手术中区域麻醉:AVF建立手术后早期失败率高达30%左右，其失败受术前血管直径、动脉流量和术后早期血流量的影响。AVF建立术中区域麻醉常指臂丛麻醉，它可作用于交感神经系统增加肱动脉和静脉的直径，提供足够的肱动脉血流，避免血栓形成和血管痉挛以保证AVF通畅，可能对AVF的成熟存在积极作用。前期研究证实区域麻醉可改善AVF的短期血流情况，但是区域麻醉对AVF的通畅性的中长期影响尚不清楚。

一项发表在JASN上的多中心、随机对照研究［16］，纳入了126例接受桡动脉-头静脉或肱动脉-头静脉AVF手术的患者，随机接受区域麻醉（臂丛神经阻滞; 0.5％L-布比卡因和1.5％利多卡因与肾上腺素）或局部麻醉（0.5％L-布比卡因和1％利多卡因）。在第12个月时，与局部麻醉相比，区域麻醉的患者的AVF 12个月原发通畅率（79％ vs 59％；OR=2.7；95％CI: 1.6~3.8；P=0.02）和功能通畅率均更高（68％ vs 49％；OR=2.1；95％CI：1.5~2.7；P=0.008）。区域麻醉在1年内为每位患者带来了237 美元的净节省，在5年的时间范围内，每个质量调整生命年的成本效益比增加了约15 694美元。因此与局部麻醉相比，区域麻醉在1年时显著改善了AVF原发性和功能性的通畅性，且具有成本效益优势。
2019年欧洲血管通路管理指南认为区域麻醉可改善AVF的短期血流量、促进成熟，但可能增加费用或推迟手术建立过程。这项研究进一步表明区域麻醉可改善AVF的中期通畅率，并且可减少总体费用。结合我国学者的近期Meta分析的研究［17］，因而有充分理由建议AVF患者可常规行区域麻醉，但这需要麻醉科医师的参与。需要注意的是，这项研究是基于英国当前实践，不同国家AVF的建立和管理模式存在较大的差异，因而需要更多的研究证明区域麻醉的益处。

五、小结综上所述，本文选摘并简评了2020年血液净化领域临床研究的进展。但摘选的内容并不能完全反映整个领域的进展，对于没被引用的相关研究，作者深表歉意。希望摘选的进展能有助于我国血液净化从业人员更新知识，开拓视野，引起更多的思考，最终提高医疗实践水平。

参考文献（略）

邬步云, 许雪强, 邢昌赢, 等. 2020年血液净化领域临床研究进展［J/CD］.文章出处于中华肾病研究电子杂志, 2021，  10(1)：20-24.
 

DOI：10．3877/cma．j．issn．2095-3216．2021．01．004

基金项目：国家自然基金面上项目（81970639）

作者单位：210029南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肾内科

通信作者：毛慧娟，Email:huijuanmao@126.com